Metotreksat - działanie i wskazania do stosowania

Jak działa metotreksat i na czym polega jego mechanizm?

Metotreksat jest analogiem kwasu foliowego o zwiększonym powinowactwie do reduktazy dihydrofolianowej - hamuje jej aktywność. Stosowany jako lek przeciwnowotworowy i immunosupresyjny. Jego działanie polega na hamowaniu syntezy nukleotydów purynowych i tymidynianów, które to niezbędne są do syntezy, naprawy DNA i replikacji komórkowej. Hamuje syntezę DNA, a pośrednio także RNA i białek, zachowując swoistość działania w stosunku do proliferujących komórek, głównie w fazie S cyklu komórkowego. Dzięki temu lek szczególnie skutecznie oddziałuje na szybko dzielące się komórki, co wykorzystuje się w leczeniu nowotworów i chorób autoimmunologicznych.

Marzec – miesiąc świadomości raka jelita grubego. Dlaczego profilaktyka ratuje życie?

Nie żyje 34-letnia lekarka. Chorowała na raka dróg żółciowych

Operacja glejaka wielopostaciowego. Innowacyjna metoda w Łodzi

Marta Nieradkiewicz ujawnia walkę z nowotworem: „To był dla mnie szok”

Rak nie pyta o wiek – Międzynarodowy Dzień Walki z Rakiem przypomina o profilaktyce i nadziei

Guzy nerek zamrażane na miejscu – innowacyjna metoda leczenia wrocławskiego USK

Kiedy stosuje się metotreksat i w jakich chorobach?

Metotreksat znajduje zastosowanie zarówno w onkologii, jak i w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych:

• nowotwory - lite i rozlane, ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa u dorosłych, ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci, kosmówczak, chłoniaki, mięsaki kościopochodne, rak jajnika, rak jądra, rak piersi, rak szyjki macicy, rak pęcherza, rak płuca (drobnokomórkowy i wielkokomórkowy), rak głowy i szyi, gruczolak komórkowy, nabłoniak kosmówkowy, ziarniniak grzybiasty, zaśniad groniasty,
• choroby autoimmunologiczne - RZS, łuszczyca (postać ciężka).

Zakres zastosowania leku jest szeroki, ale każdorazowo wymaga indywidualnej decyzji lekarza.

UWAGA! Przed rozpoczęciem leczenia dużymi dawkami metotreksatu należy zapewnić pacjentowi odpowiednią ilość folinianu wapnia do późniejszej terapii osłonowej. Aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu w nerkach powinno się zastosować alkalizację ogólnoustrojową.

Przeciwwskazania do stosowania

Niestety, istnieje wiele sytuacji, gdzie zażywanie tego leku nie jest zalecane, pomimo iż równolegle występują wskazania do jego stosowania. Należą do nich:

• nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu,
• ostre lub przewlekłe zakażenia (np. HIV, gruźlica),
• znaczne upośledzenie czynności nerek i/lub wątroby,
• leukopenia,
• hipoplazja szpiku kostnego, 
• niedokrwistość,
• małopłytkowość,
• niedobory odporności,
• okres laktacji,
• ciąża,
• świeżo przebyte zabiegi operacyjne,
• owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego,
• szczepienia - podczas leczenia metotreksatem nie powinno się przeprowadzać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, metotreksat może upośledzać odpowiedź immunologiczną na szczepienie,
• biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzodziejące zapalenie dziąseł - zwiększone ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu z powodu ich perforacji,
• przyjmowanie leków o działaniu hepatotoksycznym

W jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność?

Istnieją sytuacje, w których leczenie metotreksatem wymaga szczególnego monitorowania i kontroli lekarskiej:

• podczas leczenia osób w podeszłym wieku,
• gdy u chorych na łuszczycę lub RZS współistnieje alkoholizm, marskość wątroby lub jej niewydolność z innych przyczyn,
• gdy występuje upośledzona czynność szpiku kostnego jako wynik uprzedniej radioterapii/chemioterapii lub długotrwałego leczenia,
• gdy wystąpi indukowane przez metotreksat uszkodzenie płuc - zalecane przerwanie leczenia,
• podczas leczenia łuszczycy - zmiany skórne mogą ulec zaostrzeniu przy ekspozycji na promieniowanie UV.

Regularne badania pozwalają wcześnie wykryć działania niepożądane i odpowiednio dostosować leczenie.

Z jakimi lekami metotreksat może wchodzić w interakcje?

Przed rozpoczęciem przyjmowania metotreksatu należy poinformować lekarza o wszystkich dotychczas stosowanych lekach, łącznie z tymi wydawanymi bez recepty, bowiem preparat ten może wchodzić w istotne interakcje z innymi substancjami.

Substancje, w przypadku których należy zachować szczególną ostrożność:

• kwas folinowy - może osłabić działanie metotreksatu, ponieważ metotreksat jest jego antagonistą kompetycyjnym podczas transportu czynnego przez błony komórkowe,
• NLPZ - zwiększają toksyczność metotreksatu,
• penicyliny - zmniejszają klirens nerkowy metotreksatu,
• salicylany, sulfonamidy, fenytoina, tetracykliny, chloramfenikol, kwas paraaminobenzoesowy, barbiturany, doustne środki antykoncepcyjne, doksorubicyna, cyklofosfamid, leki hipoglikemizujące, moczopędne - wypierają metotreksat z wiązań z białkami osocza, zwiększają jego toksyczność,
• probenecyd - zwiększa toksyczność metotreksatu,
• alkaloidy Vinca - mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu,
• kortykosteroidy - mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu,
• kotrimoksazol - może dojść do nasilenia supresji szpiku kostnego,
• środki nefro- i hepatotoksyczne - nie zaleca się ich równoległego stosowania z metotreksatem, np. alkohol, retinoidy,
• teofilina - metotreksat może zmniejszać jej klirens - należy kontrolować jej stężenie w osoczu,
• inne leki wydalane przez nerki - zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu.

Działania niepożądane

Jak każdy lek, metotreksat wywołuje w niektórych przypadkach skutki uboczne, do których zaliczamy:

• świąd,
• zaczerwienienie skóry,
• pokrzywka,
• odbarwienia,
• trądzik,
• nadwrażliwość na światło,
• teleangiektazje,
• czyrakowatość,
• łysienie,
• utrata włosów,
• wylewy podskórne,
• mielosupresja - krwawienia, posocznica, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hipogammaglobulinemia, bóle brzucha, nudności i wymioty, owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie dziąseł, zapalenie gardła i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, trudności w połykaniu, perforacja jelit, krwotoczne zapalenie jelit,
• nefrotoksyczność - krwiomocz, anuria, oliguria, zaburzenia elektrolitowe, zapalenie pęcherza moczowego, azotemia,
• hepatotoksyczność - zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, ALT i AST, zwiększone stężenie bilirubiny, zaburzenia metabolizmu tłuszczowego hepatocytów, marskość wątroby, okołowrotne zwłóknienie, ostra atrofia wątroby (w przypadku długotrwałego stosowania),
• zaburzenia metaboliczne - osteoporoza, cukrzyca,
• nieprawidłowości w obrębie płuc - śródmiąższowe zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, ostry obrzęk płuc, odwracalne nacieki eozynofilów w płucach,
• zaburzenia w obrębie układu nerwowego - bóle i zawroty głowy, drażliwość, zaburzenia widzenia, afazja, ciężkie zaburzenia świadomości, dysfunkcje motoryczne, porażenie połowicze, leukodystrofia, porażenie nerwów czaszkowych, zapalenie pajęczynówki, otępienie, drgawki, śpiączka,
• zaburzenia jajeczkowania i spermatogenezy, przejściowa oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, poronienia, niepłodność, uszkodzenia płodu.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania metotreksatu swoistą odtrutką jest folinian wapnia - należy go podać możliwie jak najszybciej. Dodatkowo zaleca się nawadnianie i podawanie środków alkalizujących mocz. W razie wystąpienia konieczności wykonać przetoczenie preparatów krwiopochodnych.

Jeśli przedawkowanie po podaniu dokanałowym - podać duże dawki folinianu wapnia, środków alkalizujących mocz oraz przeprowadzić perfuzję komorowo-lędźwiową i drenaż PMR.

Ciąża i laktacja

Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, które chorują na łuszczycę lub RZS. Lek wykazuje działanie teratogenne i może spowodować śmierć płodu - przed rozpoczęciem leczenia konieczne wykluczenie ewentualnej ciąży. Jeśli chodzi o nowotwory, należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla płodu. Metotreksat przenika do pokarmu kobiecego - jego stosowanie podczas laktacji jest przeciwwskazane.

UWAGA! Podczas leczenia oraz 3 miesiące po jego zakończeniu zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Dawkowanie

Metotreksat podaje się doustnie, we wlewie dożylnym/bolusie, domięśniowo, dotętniczo lub dokanałowo.

Dawkowanie leku różni się w zależności od leczonego schorzenia. Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza onkologa klinicznego.

• łuszczyca - 10-25 mg tygodniowo, 1 x na tydzień lub w 2-3 dawkach podzielonych,
• RZS - podanie doustne, początkowo 2,5-7,5 mg na tydzień, później dawkę można zwiększyć do 10-25 mg na tydzień. Podskórnie, domięśniowo i dożylnie początkowo stosować 7,5 mg raz na tydzień, w razie potrzeby można zwiększać dawkę o 2,5 mg na tydzień. Dawka maksymalna - 25 mg na tydzień,
• nowotwory lite i białaczka - dawka ustalana indywidualnie, zależnie od stanu pacjenta i wyniku morfologii krwi obwodowej,
• nabłoniak kosmówkowy złośliwy - 15-30 mg na dzień przez 5 dni, przerwy w leczeniu powinny wynosić tydzień lub więcej,
• rak piersi - 40 mg na m2 pc. w pierwszym dniu lub w 1. i 3. dniu lub w 1. i 8. dniu lub 3 razy w roku.

UWAGA! Podczas terapii metotreksatem konieczna jest regularna kontrola:

• obrazu krwi, w szczególności liczby leukocytów i płytek krwi (konieczne może okazać się także badanie szpiku kostnego) - w leczeniu łuszczycy min. raz w miesiącu,
• czynności wątroby,
• czynności nerek,
• RTG klatki piersiowej.