Komórki macierzyste. Jaka jest ich rola w organizmie

Komórki macierzyste. Ogólna charakterystyka

Są to jednostki które mogą się same odnawiać, replikować się i, co najważniejsze, przechodzić w komórki wyspecjalizowane, czyli mają zdolność do różnicowania się w inne komórki organizmu. Właśnie dzięki temu są one tak istotne na poziomie rozwoju płodu przechodzącego organogenezę i potrzebującego nowych komórek, które są wyspecjalizowane, oraz dla rozwoju człowieka wykształconego, zdrowego, umożliwiając u niego regenerację tkanek, gdy komórki zużyte zastępowane są nowymi. Komórkami totipotencjalnymi, pluripotencjalnymi, multipotencjalnymi, unipotencjalnymi nazywamy komórki macierzyste zdolne do różnicowania się w każdą inną komórkę somatyczną. Każda komórka zostaje wyspecjalizowana do pełnieniu danej funkcji, np. neuron przenosi impulsy, krwinka czerwona transportuje tlen do tkanek a zabiera z nich metabolity. Komórka wybierając już jedną drogę, staje się na zawsze komórką wyspecjalizowaną, następuje jej nieodwracalny proces różnicowania. Nie może już przejść w komórkę macierzystą, odnawiając ich populację, ani w żadną inną. [2,3,4,15] 

Glejak wielopostaciowy mózgu. Rozpoznanie i terapia

Nowotwory złośliwe zabijają polskie kobiety. Które są najbardziej niebezpieczne?

Mięśniaki macicy. Zwykle nie dają żadnych objawów

Dieta onkologiczna. Co jeść i pić, gdy organizm walczy z nowotworem?

Metotreksat - działanie i wskazania do stosowania

Ból jąder - przyczyny i leczenie

Klasyfikacja komórek macierzystych

Każda komórka macierzysta nie jest taka sama. Mają, co prawda, cechy wspólne, ale różnią się między sobą potencjałem do różnicowania. Na tej podstawie możemy wyróżnić cztery kategorie komórek macierzystych:

• Komórki totipotencjalne – z nich powstaje każda komórka w organizmie, ale nie tylko. Mogą różnicować się w komórki poza organizmem, np. budujące błony płodowe czy łożysko. Głównym przykładem komórki totipotencjalnej jest zygota. Powstały z połączenia komórki jajowej z plemnikiem – jednokomórkowy zarodek, a właśnie z niego powstaje organizm żywy i struktury poza nim, które są potrzebne do jego rozwoju.
• Komórki pluripotencjalne – z nich także powstają każda komórka w organizmie, różnią się jednak tym, że nie mogą one tworzyć struktur poza organizmem. Mają mniejszy potencjał różnicowania, np. komórki iPS i ES.
• Komórki multipotencjalne – mają możliwość przekształcenia się w komórki organizmu, ale tylko takie, które mają wspólne pochodzenie. Czyli z listków zarodkowych tj. z ektodermy, mezodermy, endodermy powstają konkretne rodzaje komórek, np. z endodermy powstają komórki wątroby, ektodermy – układ nerwowy, mezodermy – komórki mięśni szkieletowych. Reasumując, są to takie komórki macierzyste, które wywodzą się z tego samego listka zarodkowego.
• Komórki unipotencjalne – komórki z najmniejszymi możliwościami. Są zdolne do przekształcenia się tylko w jeden rodzaj komórek.

Komórki macierzyste możemy również sklasyfikować ze względu na pochodzenie, np. zarodkowe, płodowe czy też komórki macierzyste dorosłych. [2,4,5,6]

Rola komórek macierzystych w dorosłym organizmie

Komórki macierzyste u ludzi dorosłych są „uśpione”. One się nie dzielą, są też nieaktywne metabolicznie. Kiedy dana tkanka na wskutek czynników chemicznych, fizycznych, mechanicznych, czy też choroby, ulegnie uszkodzeniu, komórki macierzyste się aktywują. W tym czasie następuje ich podział na nowe komórki macierzyste i na te, które są w danym momencie potrzebne organizmowi, czyli dochodzi do ich wyspecjalizowania w konkretną komórkę budującą daną tkankę. W ten sposób dany narząd bądź tkanka ulegnie stopniowej naprawie i w jakiejś części odzyska sprawność. Proces ten nazywamy regeneracją narządów/tkanek. Dzięki temu pula komórek macierzystych ulega odnowie i możliwa jest ponowna naprawa narządu w razie jego powtórnego uszkodzenia lub postępu choroby.

U człowieka obecność komórek macierzystych stwierdzono w : mózgu, rogówce oka, szpiku kostnym, mięśniach szkieletowych, wątrobie i jelicie. Miejsce gdzie występują nosi nazwę niszy. Działają tam na nie różne czynniki środowiska jak i biologiczne. Od nich zależą ich właściwości i zachowanie. Rola niszy obejmuje ich ochronę oraz szybkie oddziaływanie na nie w razie uszkodzenia narządu/tkanki. [1,15]

Plastyczność komórek macierzystych

Latami prowadzono dyskusję, które dotyczyły różnicowania się komórek macierzystych. Obozy naukowców starały się przekonać, że komórki macierzyste wywodzące się z konkretnego listka zarodkowego są w stanie różnicować się tylko w kierunku komórek pochodzących z tego listka. Drugi obóz uważał i wprowadził termin plastyczności komórek macierzystych. Starano się udowodnić, że komórki macierzyste nie tylko różnicują się w tkanki, z których pochodzą, ale także w inne rodzaje komórek. Są w stanie przekroczyć swoje bariery pochodzenia z konkretnego listka zarodkowego i mają zdolność do zmienienia swojego fenotypu na fenotyp komórek innej tkanki wywodzącej się z innego listka zarodkowego. Z tego tytułu najprawdopodobniej zjawisko plastyczności definiują następujące procesy: przeróżnicowanie, odróżnicowanie, fuzja komórek, metaplazję, wędrówkę komórek pluripotencjalnych. Ponieważ żadna z komórek w danym procesie nie posiada konkretnego markera na swojej powierzchni, nie jesteśmy w stanie udowodnić, które z tych procesów są definicją tego zjawiska i czy należą do niej wszystkie wymienione powyżej. [5]

Komórki macierzyste a hodowla laboratoryjna

Komórki macierzyste są używane w badaniach, jednak przez względy natury etycznej, używa się komórek somatycznych ASC, nie używa się komórek macierzystych pochodzenia embrionalnego ES, które pozyskiwało się z zarodka ludzkiego. Zarodkowe komórki macierzyste jesteśmy w stanie pozyskać z zarodka, który ma ok 5-6 dni. Na tym etapie określa się go mianem blastocysty.[7]

Poznano kilka rodzajów ASC. Do badań używa się komórek macierzystych mezenchymalnych MSC (mesenchymal stem cells). Mają one zdolność do samoodnowy i różnicowania się np. w chondrocyty, adipocyty a nawet komórki szpiku. Mają możliwość wydzielania różnego rodzaju czynników, w tym: czynnika wzrostu, co wpływa na środowisko wkoło nich, np. na procesy angiogenezy.

Użyte komórki pluripotencjalne i multipotencjalne są w stanie zróżnicować się w różne typy tkanek, np. neurony, kardiomiocyty, mięśnie, nabłonki. Leczymy nimi blizny po zawale, chorobę Parkinsona, inicjujemy gojenie się ran i zrastanie ścięgien i kości. [8]

Jesteśmy w stanie wyizolować komórki z materiału, hodować je na pożywkach, zapewniając im dodatkowe wymogi, np. dostarczenie im komórek, dzięki którym będą w stanie się rozwijać, bądź też pokryjemy je specjalnymi substancjami. Pozwala to na zwiększenie ich liczebności. Możemy badać genom tych komórek, procesy rozwoju, różnicowania, ale też wpływ różnych substancji na nie same.

Nowotworowe komórki macierzyste

Choroby nowotworowe mają bardzo szeroki zakres. Udowodniono, że nowotwór posiada swoje komórki macierzyste i dzięki nim jest w stanie osiągnąć oporność na chemioterapię. Na samym początku odkryto to w nowotworach układu krwiotwórczego, jednakże postępy wykazały, że dzieje się tak i w guzach litych.

Konwencjonalne metody leczenia nowotworów to przede wszystkim operacje, chemioterapia i radioterapia. Pomimo coraz to lepszych i nowszych farmaceutyków wznowa choroby nowotworowej dalej jest bardzo duża. Prowadzi do nawrotu choroby, który jest gorszy w leczeniu i rokowaniu. Zgodnie z teorią ten proces przypisuje się obecności subpopulacji komórek macierzystych samego guza. Dzięki tej wiedzy, jesteśmy w stanie używać celowanej terapii, bowiem wiemy, że każda komórka posiada specyficzne markery komórek macierzystych i tym sposobem wykazano, że komórki macierzyste rakowe CD 133+ (nowotwory mózgu i rakach jelita grubego) mają złe rokowania, ponieważ są oporne na chemioterapię i radioterapię. [15]

Komórki macierzyste w lecznictwie

Istotną rolą komórek macierzystych wykorzystywaną w leczeniu jest ich zdolność do różnicowania się w inne komórki.

Nieprawidłowe gojenie się ran jest obciążeniem dla pacjenta, rodziny i całej procedury hospitalizacji. Zamknięcie ran u osób z chorobami przewlekłymi, tj. cukrzycą, bądź po prostu po zabiegach chirurgicznych, stało się problemem. Zaczęto wykorzystywać w terapii gojenia ran właśnie komórki macierzyste. Tkanki wracały do stanu sprzed ich uszkodzenia. W tego rodzaju leczeniu pomocne były i są mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące ze zrębu. Napędzają one odpowiedź immunologiczną i zwiększają procesy angiogenezy.[9]

Głównym procesem w gojeniu rany jest odbudowa naskórka, który składa się w głównej mierze z keratynocytów. One zaś pochodzą z komórek macierzystych, które znajdują się w warstwie podstawnej naskórka jak również w regionie wybrzuszenia i u podstawy mieszka włosowego. Podczas ciągłej odnowy naskórka wykorzystywane są komórki macierzyste pochodzące z warstwy podstawnej, dopiero przy głębokim skaleczeniu dochodzi do ich aktywacji w innych miejscach. [10]

Od dawna wiadomo, że bardzo poważanym źródłem komórek macierzystych jest krew pępowinowa. Z niej izoluję się hemotopoetyczne komórki macierzyste (hematopoietic stem cells –HSC). Te komórki znajdują się w fazie G0 cyklu komórkowego, jednakże są one najbardziej czułe na zadziałanie cytokin, głownie interleukin 3 i 6, erytropoetyny i trombopoetyny, dlatego też mają bardzo dużą zdolność do proliferacji. Mają one zdolność do różnicowania się w komórki krwi. Mogą różnicować się w limfocyty B i T, komórki NK, makrofagi, megakariocyty, erytrocyty, monocyty. Badania dowodzą, że komórki z immunofenotypem CD 34+, mają zdolność do różnicowania się w kierunku hepatocytów.

Drugi typ komórek izolowanych z krwi pępowinowej, to są mezenchymalne komórki macierzyste (mesenchymal stem/stromal cel – MSC). Te komórki mają zdolność do różnicowania się w kierunk: chondrocytów, osteocytów, adipocyty i komórki mięśniowe. In vitro w celach wzbudzenia różnicowania komórek macierzystych do określonych linii należy użyć odpowiednich czynników różnicujących, są nimi np. kwas askorbinowy czy deksametazon. Ludzkie komórki mezenchymalne są w stanie różnicować się nawet w kardiomiocyty. Po 5 dniach hodowli obserwowane kurczące się komórki w obecności kardiomiocytów pochodzących od myszy. W tym doświadczeniu 45% komórek zawierało białka charakterystyczne dla komórek mięśnia sercowego, a więc troponinę I i koneksynę.

Poza tymi dwoma typami komórek są jeszcze embrionalne komórki macierzyste, które charakteryzuje zdolność do plastyczności. Te komórki mogą różnicować się w hepatocyty, dzięki czynnikom różnicującym takim jak czynnik wzrostu fibroblastów (FGF-4) oraz czynnik wzrostu hepatocytów (HGF). Mogą także różnicować się w komórki glejowe i nerwowe, co tylko podkreśla ich bardzo plastyczny charakter.

Komórki wywodzące się z krwi pępowinowej używane są w praktyce do leczenia wielu jednostek chorobowych. Komórki HSC są wykorzystywane, zamiast szpiku kostnego w przeszczepach. Korzyścią jest zmniejszone ryzyko zakażeń wirusem, ale przede wszystkim obserwuję się mniejszy odsetek reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Leczy się nimi także anemie, białaczki, co stało się już dość powszechną terapią.[12]

Niekrwiotwórcze komórki macierzyste szukają swego zastosowania w celach regeneracji tkanek i leczania chorób. Używa się ich do leczenia blizn po zawale, przeszczepach wątroby ale także w leczeniu wrodzonej łamliwości kości lub naprawa skomplikowanych urazów. [17,18]

W doświadczeniach zauważono, że MSC wspomagają leczenie chorób serca oraz wykorzystywane już leczenie blizn pozawałowych.[12]

Badanie na myszach laboratoryjnych z niedokrwieniem mózgu pokazało, że po izolacji i przeniesieniu komórek macierzystych krwi pępowinowej do mysiego organizmu następuje odbudowa komórek nerwowych mózgu a choroba nie postępuje szybko. [11] Opisano przypadek kobiety, 37 lat, po urazie rdzenia kręgowego. Wszczepiono jej komórki macierzyste krwi pępowinowej i po 41 dniach przeprowadzono badanie TK. Zaobserwowano dużą poprawę i regenerację tkanki w miejscu jej uszkodzenia.[13]

Nadzieją  w leczeniu cukrzycy są komórki macierzyste, które in vivo są w stanie produkować insulinę.

Dużym problem stają się również przeszczepy wątroby oraz choroby trzustki. Wiemy już, że komórki macierzyste są w stanie różnicować się właśnie w kierunku hepatocytów przy udziale odpowiednich induktorów. Właśnie z tego tytułu możliwe są alternatywne terapie, unikające poszukiwań dawcy, które umożliwią ludziom z wadami tych narządów, bądź chorobami, na szybsze i efektywniejsze leczenie, z ominięciem efektu „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.[19,20]

Niektóre prace pokazują, że MSC są wykorzystywane w terapii chorób płuc i ich zwłóknieniu. Po podaniu myszom bleomycyny, a następnie dotachwiczo lub dożylnie podaniu MSC zaobserwowano zmniejszenie kumulacji kolagenu a tym samym zmniejszono proces zwłóknienia, w porównaniu do myszy, którym nie podano MSC.[21,11] W innym doświadczeniu podano myszom endotoksynę pochodzącą z bakterii E. coli. Następnie, po okresie 4 godzin, jednej z grup podano dotachawiczo MSC. W grupie myszy, którym podano mezenchymalne komórki macierzyste, zaobserwowano zmniejszenie śmiertelności, stanów zapalnych i zmniejszeniu stężenia mediatorów zapalnych w wydzielinie pęcherzykowo-oskrzelowej.[11] I w kolejnym eksperymencie, gdzie najpierw doszło do podania toksyny, która zniszczyła płuca, a następnie dotchawiczym podaniu komórek macierzystych szpiku, zauważono, że zmniejszyło się nadciśnienie płucne.[11]

W 2008 roku dokonano przeszczepu tchawicy. Wyodrębniono od dawcy kolagenowe rusztowanie i oklejono je komórkami macierzystymi pobranymi od pacjentki, następnie operacyjnie usunięto zniszczoną część tchawicy i wstawiono na jej miejsce zdrową tkankę. [14,11]

Piśmiennictwo:

1. Karolina Archacka.: Edukacja biologiczna i środowiskowa numer 1 (45) rok 2013 ISSN:1643-8779.
2. Małgorzata Statkiewicz, Maciej Małecki.: Macierzyste komórki nowotworowe, a oporność nowotworów na terapie, NOWOTWORY Journal of Oncology 2009, 59 (6),456–463.
3. Magdalena A. Sikora, Waldemar L. Olszewski.: Komórki macierzyste – biologia i zastosowanie terapeutyczne, 2004; 58: 202-208.
4. Przybycień K, Kronacewicz-Jah Z, Machaliński B.: Komórki macierzyste w klinicznych badaniach kardiologicznych. Kardiol Pol 2011; 69(6): 601:609.
5. Bajek A, Olkowska J, Drewa T.: Mezenchymalne komórki macierzyste narzędziem terapeutycznym w regeneracji tkanek i narządów. Post Hig Med Dosw 2011; 65: 124-132.
6. Kleber M., Sommer L.: Wnt signaling and the regulation of stem cell function. Curr. Opin. Cell Biol., 2004; 16: 681–687
7. Pojda Z.: Kliniczne zastosowania komórek macierzystych - stan obecny i perspektywy: nowotwory. J. Oncol., 2002; 52: 145-150
8. Korohoda W.: dz. cyt.: 115. Zob. tenże: Biologia i inżynieria komórkowa na przełomie wieków. Kosmos. Probl. Nauk Biol., 2000; 49: 403-412; tenże: Czy inżynieria komórkowa stanowi zagrożenie. Prace Komisji Zagrożeń Cywilizacyjnych PAU, 2000; 3: 7-18
9. Nina Kosaric, Harriet Kiwanuka &Geoffrey Gurtner Received.: Stem Cell Therapies for Wound Healing 08 Jan 2019, Accepted 13 Mar 2019, Accepted author version posted online: 22 Mar 2019
10. Michał Pikuła , Paulina Langa , Paulina Kosikowska , Piotr Trzonkowski.: Komórki macierzyste i czynniki wzrostu w gojeniu ran. Post Hig Med Dosw 2015; 69: 874-885.
11. Dariusz Boruczkowski1, Agnieszka Korytowska-Niklas, Anna Bręborowicz.: Zastosowanie komórek macierzystych w terapii chorób układu oddechowego – możliwości i nadzieje. Alerg Astma Immun 2013, 18(3): 170-174.
12. Kontrola i kierunki różnicowania komórek macierzystych krwi pępowinowej oraz ich zastosowanie terapeutyczne Katarzyna Roszek, Michał Komoszyński
13. Kang K.S., Kim S.W., Oh Y.H., Yu J.W., Kim K.Y., Park, H.K., Song C.H., Han H.: A 37-year-old spinal cord-injured female patient, transplanted of multipotent stem cells from human UC blood, with improved sensory perception and mobility, both functionally and morphologically: a case study. Cytotherapy, 2005; 7: 368–373
14. Machiarini P, Junnebluth P, Go T i wsp. Clinical transplantation of a tissue-engineered airway. The Lancet 2008; 372: 2023-30
15. Michał Pikuła , Paulina Langa , Paulina Kosikowska , Piotr Trzonkowski.: Komórki macierzyste i czynniki wzrostu w gojeniu ran. Post Hig Med Dosw 2015; 69: 874-885.
16. Jędrzejczak W.W., Urbanowska E., Rokicka M., Król M., Król M., Torosjan T., Tomaszewska A., Paluszewska M., Gronkowska A.: Wstępna ocena możliwości wykorzystania krwiotwórczych komórek macierzystych pozyskanych z różnych dawców krwi pępowinowej do jednoczesnego przeszczepienia u biorców dorosłych. Post. Biol. Kom., 2003; 30(Supl.21): 139–147
17. Bieback K., Klüter H.: Mesenchymal stromal cells from umbilical cord blood. Curr. Stem Cell Res. Ther., 2007; 2: 310–323
18.  Jackson L., Jones D.R., Scotting P., Sottile V.: Adult mesenchymal cells: differentiation potential and therapeutic applications. J. Postgrad. Med., 2007; 53: 121–127
19. Lysy P.A., Campard D., Smets F., Najimi M., Sokal E.M.: Stem cells for liver tissue repair: current knowledge and perspectives. World J. Gastroenterol., 2008; 14: 864–875
20. Porada C.D., Zanjani E.D., Almeida-Porada G.: Adult mesenchymal stem cells: a pluripotent population with multiple applications. Curr. Stem Cell Res. Ther., 2006; 1: 365–369
21. Ortiz LA, Gambelli F, McBride C i wsp. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8407-11.