lek. Maciej Bobko

Wprowadzenie Psychiatria dzieci i młodzieży stoi przed fundamentalnym wyzwaniem — zaburzenia takie jak autyzm (ASD), schizofrenia o wczesnym początku (EOS), OCD czy tiki, choć klinicznie odmienne, mogą współdzielić wspólne mechanizmy na poziomie molekularnym. Jednym z najbardziej obiecujących kandydatów na taki „wspólny mianownik" są mikrotubule — cylindryczne struktury białkowe tworzące rdzeń cytoszkieletu neuronalnego. Czym są mikrotubule i dlaczego są ważne? Mikrotubule to polimery zbudowane z heterodimerów α- i β-tubuliny, tworzące dynamiczną sieć w neuronach. Pełnią co najmniej cztery krytyczne funkcje: Transport aksonalny — umożliwiają kinezyny i dyneinom transport pęcherzyków synaptycznych i mitochondriów Morfologia dendrytów — determinują architekturę synaptyczną Plastyczność synaptyczna — dynamiczna reorganizacja cytoszkieletu w odpowiedzi na aktywność Integracja sygnałów — za pośrednictwem kinazy CaMKII modulują stabilność mikrotubul Tubulinopatie — gdy geny tubuliny zawodzą Tubulinopatie to grupa zaburzeń neurorozwojowych wynikających z mutacji w genach kodujących izoformy tubuliny (TUBA1A, TUBB2B, TUBB3, TUBB4A, TUBG1). U znacznej części pacjentów stwierdza się niepełnosprawność intelektualną, padaczkę oraz cechy wpisujące się w spektrum autystyczne. Co istotne — nie wszystkie mutacje tubulinowe dają jawne malformacje w MRI, ale fenotyp psychiatryczny może być obecny. Mikrotubule w autyzmie — syndrom ADNP Najlepiej udokumentowanym powiązaniem między dysfunkcją mikrotubul a ASD jest syndrom ADNP (Helsmoortel-Van der Aa syndrome). Białko ADNP jest kluczowym regulatorem dynamiki mikrotubul. Mutacje w genie ADNP stanowią jedną z najczęstszych monogenowych przyczyn autyzmu (~0,17% przypadków). Ponadto geny z rodziny SHANK, mutacje ANK2 oraz zmieniona ekspresja MAP2 i Tau również wskazują na zaburzenia cytoszkieletu mikrotubularnego w ASD. Gen DISC1 i schizofrenia Gen DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia-1) koduje białko rusztowaniowe, które bezpośrednio oddziałuje z aparatem mikrotubularnym. Zaburzenia kompleksu DISC1-NDEL1-LIS1 prowadzą do deficytów migracji neuronów i nieprawidłowej arboryzacji dendrytycznej. W ASD dominują szlaki ADNP/SHANK, w schizofrenii — szlak DISC1-NDEL1, co może częściowo tłumaczyć różnice fenomenologiczne między tymi zaburzeniami. PANDAS/PANS — autoimmunologiczny atak na mikrotubule W zaburzeniach PANDAS/PANS przeciwciała anty-tubulinowe (biomarker panelu Cunningham) atakują mikrotubule neuronów jąder podstawy w mechanizmie mimikry molekularnej po infekcji paciorkowcowej. Sekwencja: infekcja → przeciwciała → mimikra z tubuliną → aktywacja CaMKII → zaburzenie przekaźnictwa dopaminergicznego → OCD, tiki, dysregulacja emocjonalna. Nowe terapie celujące w mikrotubule Davunetide (NAP/CP201) — oktapeptyd stabilizujący mikrotubule, pochodny białka ADNP. Otrzymał oznaczenie leku sierocego FDA i EMA dla syndromu ADNP. W październiku 2024 r. rozpoczęto badanie kliniczne fazy III u 97 dzieci z mutacjami ADNP. Inne substancje o potencjale mikrotubularnym: Lit — hamuje GSK-3β, redukując patologiczną fosforylację Tau i stabilizując mikrotubule NAC (N-acetylocysteina) — moduluje cytoszkielet, Cohen's d = 0,96 w redukcji drażliwości u dzieci z ASD Cerebrolizyna — zwiększa ekspresję MAP2 i tubuliny, wspierając regenerację cytoszkieletu Agoniści GLP-1 — przez hamowanie GSK-3β normalizują fosforylację Tau Podsumowanie Perspektywa mikrotubularna oferuje unifikujący model patogenetyczny dla heterogennej grupy zaburzeń psychiatrycznych wieku rozwojowego. Davunetide — pierwszy lek celujący w mikrotubule z oznaczeniem sierocym dla ASD — stanowi sygnał, że translacja tej wiedzy w interwencje terapeutyczne jest już realizowana. Dalsze badania powinny koncentrować się na włączeniu genetyki mikrotubularnej do rutynowej diagnostyki, walidacji biomarkerów oraz prowadzeniu badań klinicznych substancji stabilizujących mikrotubule u dzieci z zaburzeniami opornymi na standardowe leczenie. Autor: lek. Maciej Bobko,